유전성 제11인자 결핍

 

KCD 코드

 

• D68.1

• 유전성 제11인자결핍 Hereditary factor ⅩⅠ deficiency
• 혈장트롬보플라스틴전구물질결핍 Plasma thromboplastin antecedent [PTA] deficiency

 

개요

 

• 유전성 제 11인자 결핍증은 1953년 Rosenthal 등에 의해 두 자매와 자매의 삼촌에서 처음으로 확인되어 혈우병 C로 명명되었습니다. 출혈경향은 혈우병 A, B보다 더 경하고 다양한 정도로 나타난다고 알려져 있습니다. 유전 양식은 처음에는 상염색체 우성으로 알려졌으나 이 질환이 호발하는 Ashkenazi 유태인에서의 연구에 의하여 주로 상염색체 열성으로 유전된다는 것으로 알려졌습니다.
• 인구 100만 명당 1명꼴로 발생하며 내인계 응고인자결핍증 환자의 약 7%를 차지하는 비교적 드문 질환입니다. 다양한 종족에서 보고되어 있으나 인종간의 빈도 상에 차이가 있습니다. 특히 동유럽의 Ashkenazi 유태인의 후손에서 190명당 1명으로 발생율이 가장 높다고 알려져 있다, 제1형, 제2형, 제3형 이라는 세 가지형의 특징적인 돌연변이가 있는데, 특히 제2형, 제3형 돌연변이가 90% 이상을 차지합니다. 우리나라에서의 발생빈도는 2019년 한국혈우재단에서 발간한 통계에 의하면 전체 혈우병 2,509명 중 유전성 제11인자 결핍 환자는 25명이 등록되어 전체의 1%로 추정되고 있습니다.
• 치료는 계획된 시술에 따라 결정되며, 신선냉동혈장(fresh frozen plasma), tranexamic acid와 함께 항섬유소 융해제(antifibrinolytic therapy), fibrin glue를 사용합니다.

 

증상

 

• 유전성 제11인자 결핍 환자의 출혈은 대부분 외상이나 수술 등에 의해 유발되며, 혈우병 A, B에서와 같은 자연적 출혈이 발생하는 경우는 거의 없습니다. 또한 혈우병 A, B와는 달리 응고인자의 결핍정도와 출혈증상이 비례하지 않으며, 오히려 유전형과 손상부위가 출혈정도에 더 많은 영향을 미칩니다.
• 증상은 수술이나 외상후 구강이나 비강, 요도 등에 출혈이 오래가며, 수술 후 수술 부위에 혈종(hamatoma)이 있는 단단한 부종이 발견됩니다. 또 다른 소견으로는 쉽게 멍들고, 잦은 코피, 잇몸 출혈이 있고, 여자의 경우 월경양이 많거나 분만 후 출혈이 오래 지속되는 경우도 있습니다. 그러나 다른 응고인자 결핍과 달리 혈뇨, 위장관 출혈, 두 개내 출혈을 드물고, 관절강내 출혈로 인한 기능장애는 거의 없는 것으로 알려져 있습니다.
• 구강이나 요도와 같은 높은 섬유소분해도(fibrinolytic activity)를 갖는 조직을 수술할 때는 유전형과 무관하게 출혈이 심하나, 다른 조직의 수술이나 손상과 관련된 출혈의 정도는 유전형에 달려있습니다.

• 중증소견
  비교적 중증으로의 진행하는 예는 많지 않은 것으로 알려져 있으나, 일부 위장관출혈, 관절강내 출혈 및 두 개강내 출혈의 위험성이 완전히 배제되긴 어렵습니다.

 

원인

 

• 제11인자에 관련된 유전자에는 제1형, 2형, 3형이라는 세 가지형의 특징적인 돌연변이가 있으며, 이들 돌연변이에 따라 제11인자에 결핍이 발생하면 다양한 응고이상이 발생합니다.
• F11유전자는 제11인자 단백질을 만드는 유전자로 250여개의 유전변이가 알려져 있으며, 염색체 4번 장완(4q35.2)에 위치하고 있습니다. 이 인자 단백질은 외상 후 출혈을 막고 손상된 혈관을 회복시키기 위해 혈액응고형성에 중요한 역할을 합니다. 제11인자는 간에서 만들어지며, 혈중을 돌아다니다가 혈과 손상에 의해 활성화되어 프로트롬빈(prothrombin)을 트롬빈(thrombin)으로의 전환하는 역할을 수행합니다.

 

진단

 

• 본 질환은 선천적인 질환이므로 출혈의 과거력이 진단에 도움을 줄 수 있으나 대부분 환자에서 출혈증상이 경미하여 자연 출혈의 과거력이 없는 경우가 많습니다. 보통은 수술이나 발치 전에 시행한 검사에서 혈액응고검사의 일종인 aPTT의 연장이 우연히 발견되거나, 외상이나 수술 이후 이유 없이 지연성으로 출혈이 일어날 때 원인에 대한 정밀 검사를 하면서 진단됩니다.
• 제11인자의 활성도가 일반적으로 60%미만인 경우 진단할 수 있으나, 심한 결핍을 보이는 거의 모든 환자는 15%미만의 활성도를 보입니다. 혈액응고검사의 일종인 aPTT도 연장되어 있습니다.
• 보인자를 선별할 때는 제11인자의 활성도 검사를 반복하거나 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 등을 이용한 분자생물학적 검사를 사용 할 수 있습니다. PCR은 DNA 중합효소를 이용해 DNA단편의 여러 복제본을 한꺼번에 만드는 방법으로, 아주 적은 양의 DNA만을 갖고서도 단시간에 DNA의 원하는 부분을 복제 및 증폭시키는 기술로 의료 진단분야에서는 유전병의 진단 등 분자 레벨에서의 다양한 측정 방법을 제공합니다.

 

치료

 

• 제11응고인자 결핍증 환자에 대한 수술 전 후 치료 원칙은 다음과 같습니다.
• 피가 나는 시술은 반드시 필요한 경우에만 실시합니다.
• 만약 수술을 하게 된다면 1주전에 아스피린과 같은 항혈소판 약제의 복용을 담당의사와 상의하여 중단합니다.
• 혈소판 수와 혈액응고검사인 PT는 정상이어야 하고, 제11인자에 대한 억제인자가 없어야 합니다(특히 전에 혈장을 투여 받은 경우)
• 수술 중 출혈하는 혈관은 소작하기보다 묶어 줍니다.
• 구강, 비강, 요도의 수술시 항섬유소 용해제(antifibrolytic agents)의 사용을 고려합니다.
• 보퉁요법은 제11인자 활성도를 측정하면서 수술 전에 시작되어야 하고, 대수술의 경우 10일애서 14일 동안, 간단한 수술의 경우는 5일 동안 지속합니다.
• 보충요법은 신선냉동혈장(fresh frozen plamaFFP)이나 제11인자 농축액을 이용하며, 응고인자는 대수술의 경우 45%, 소수술의 경우 30%를 목표로 합니다.
• 치아 처치의 경우에는 혈장의 투여 없이 tranexamic acid와 같은 항섬유소 융해제를 사용하면서 시행할 수 있습니다. 
• 임산부가 제왕절개가 계획되어 있는 경우 신선냉동혈장이 출혈 예방에 도움을 줄 수 있습니다. 일부 한 연구에서는 자연분만의 경우 3~4일 동안, 제왕절개의 경우 7일 동안 제11인자 농도를 50%이상 유지하도록 권고하기도 하였습니다.
• 제8인자 결핍, 폰 빌레브란트 병 환자에게 쓰이는 데스모프레신(desmopressin)이 제11인자의 농도를 일부 상승시킬 수 있으나, 중증 결핍에서는 효과가 없었습니다.
• A형, B형 간염 예방접종이 수술 전 추천됩니다.